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      1.不潔性交史。
  2.典型皮損為生殖器或肛周等潮濕部位出現丘疹,乳頭狀、菜花狀或雞冠狀肉質贅生物,表面粗糙角化。
  3.醋酸白試驗陽性,病理切片可見角化不良及凹空細胞。
  4.核酸雜交可檢出HPV-DNA相關序列,PCR檢測可見特異性HPV-DNA擴增區帶。
  潛伏期在3個月左右,短者3周,長者8個月以上,平均為3個月,主要是性活躍人群,以20~25歲為發病的高峰。與尖銳濕疣患者性接觸后是否發病,很大程度上取決于接種的病毒數量和機體特異性免疫力。有作者還觀察到隨尖銳濕疣疣齡增加其傳染性下降的現象。
  男性患者的主訴可有瘙癢、外傷摩擦后出血、以及大的疣體繼發感染后有惡臭。尿道內尖銳濕疣通常無癥狀,但脆性損害可引起血尿,很大的疣體則會引起尿路梗阻。臨床常見的損害有丘疹、角化性斑塊、乳頭樣或菜花樣贅生物,散在或融合,同一患者常有多種表現(圖1~4)。顏色從粉紅到灰白色,取決于單個乳頭毛細血管的充盈狀態。大小不等,質地多數較軟。好發部位是冠狀溝、包皮、龜頭、系帶、尿道口、陰莖體、肛周和陰囊。乳頭樣或菜花樣疣主要發生于潮濕部位,如包皮腔、尿道口和肛周。圓形丘疹疣主要位于干燥部位,如陰莖干及有毛的會陰部,顏色可呈膚色或有色素沉著。扁平角化斑塊疣無蒂,表面粗糙,略高于皮面,有程度不一的色素沉著。有學者提出明顯的棕色或灰色色素沉著提示角化不良,應做活檢。已有13例膀胱尖銳濕疣的報道,多數伴發尿道損害,部分患者和使用過免疫抑制劑有關。
  女性損害常累及從宮頸到肛門所有鱗狀上皮覆蓋區域的多個部位,呈多中心病變,嚴重者可累及宮腔。宮頸濕疣多發生在宮頸移行區內,單發或多發,可融合,有點類似于乳頭狀上皮增生,但可在半透明的上皮下見到規則的管袢。依靠帶放大鏡的陰道鏡則可以發現約1/3患外陰濕疣的女性有陰道濕疣。陰道濕疣常多發,多見于陰道的上1/3和下1/3部,損害表現為高起,稠密的白色突起,有時呈一凸起無血管分布的角化斑塊。陰道濕疣的特點之一是可自發性消退,特別是在宮頸和外陰的病變治療之后。外陰濕疣最常見,一般為柔軟,粉紅或灰白色,有血管的無蒂贅生物,表面具有多發的指狀突起,初發于潮濕和性交摩擦部位,如陰道口、陰唇、尿道口、處女膜,也可擴散到外陰其他部位或肛周。非黏膜區的濕疣則表現更為角化,類似于尋常疣。女性尖銳濕疣大多數無癥狀,有時可有瘙癢、疼痛、性交后出血和陰道分泌物。
  嬰兒和青春期的男女兒童可發生肛周濕疣,女性兒童可有外陰濕疣。其傳染性很難判斷,是否由于HPV的長期潛伏、性虐待或通過日常用具傳播不能確定。國外有專家指出,尖銳濕疣是兒童性虐待的標志。
  喉部尖銳濕疣大多數病例報告發生在嬰兒,主要由HPV6和HPV11引起,病毒傳染途徑是經胎盤、圍生期或生后感染還不清楚;成人喉部尖銳濕疣則和口交有關。巨大尖銳濕疣又稱癌樣尖銳濕疣,表現為疣體過度增生,類似鱗癌,但組織學示良性病變,與HPV6感染有關。妊娠期尖銳濕疣生長快,脆性增加,應去除;鑒于剖宮產預防新生兒感染價值不明,常規仍應采用陰道分娩,僅在疣體增大到阻塞產道或可能導致大出血時才推薦剖宮產。
  亞臨床感染:絕大多數生殖道肛門HPV感染是亞臨床的,組織細胞學方法也僅能檢出不到一半,更多的是核酸水平的亞臨床感染。組織細胞水平亞臨床感染男性可通過醋酸白試驗發現,部位主要在陰莖和陰囊;女性可由陰道鏡、醋酸白試驗、病理、宮頸涂片等方法檢測,以宮頸感染最常見,有醋酸白上皮區、陰道前庭乳頭瘤、融合型乳頭瘤3種主要表現。

    一、發病原因  

      人類乳頭瘤病毒(HPV)屬于乳頭瘤空泡病毒A屬,為一組小DNA病毒,直徑為55nm,無脂蛋白包膜,由72個病毒殼粒構成的對稱20面體,其基因組為一環狀的雙鏈DNA,含7.9kb,分子量為5000000。在HPV的基因結構和功能研究方面,其開放閱讀框架(ORFs)E6、E7、E1、E2、E4、E5、L1、L2和E3、E8及相應的基因編碼蛋白受到高度重視。HPV有多種型別和亞型,人們最初是通過低于50%已知HPV類型DNA交叉雜交率來確定一種新的HPV型別,通過高于50%交叉雜交率而內切酶不同來確定新的亞型。目前采用的分型標準為:待定HPV基因組ORF的E6、E7和L1序列較已知型別同源性低于90%即為新類型,有2%~10%的差異為新亞型,差異小于2%者為同型變異。基于PCR技術現已將HPV分為超過100種類型,其中約75種已完成分子克隆和基因測序。
  至少有35個型的HPV可以感染泌尿生殖道上皮,臨床表現有其型特異性,產生從核酸技術可檢測的亞臨床感染、組織細胞學技術可檢測的亞臨床感染、尖銳濕疣、非典型增生、原位癌、鮑溫丘疹病、鱗狀細胞癌等廣泛的病譜。和尖銳濕疣高度相關的是HPV6、HPV11,其他還有HPV16,HPVl8,HPV30,HPV31,HPV33、HPV42、HPV43,HPV54、HPV55等。大量的研究資料亦證明,HPVl6、HPVl8、HPV31、 HPV33 、HPV35、 HPV39、HPV45,HPV51、HPV52、HPV54、HPV56、HPV66、HPV68等與生殖器表皮腫瘤發生有關。


  二、發病機制  

尖銳濕疣HPV易感染黏膜和皮膚的鱗狀上皮細胞,性接觸部位的細小傷口促進感染發生。基底細胞層a6整合蛋白(integrin)可能是病毒附著的受體,L1蛋白在病毒結合、進入細胞時起協調作用。基底細胞中的HPV抗原性弱,易逃避機體免疫系統的識別和清除,其基因早期表達E1和E2。E1蛋白是核酸磷酸化磷脂蛋白,并具有腺嘌呤和鳥嘌呤三磷酸化酶活性以及DNA螺旋酶活性;E2蛋白既是轉錄的激活劑又是限制劑,通過固定在12-核苷復蘇物(ACCN6GGT)啟動轉錄調節。隨著向棘細胞分化生長過程,攜有高復制(>50)HPV之DNA的完整病毒顆粒出現在中上層細胞中,E6、E7編碼蛋白發揮了重要的轉化細胞功能,特別是在高危型HPV(HPVl6、HPVl8)感染中。概括而言,ORF早期區E1-E8主要負責病毒的復制且有轉化特性,晚期區L1和L2則和增殖及復制有關。病毒顆粒在角質形成細胞終末分化階段裝配,子代病毒隨死亡角層細胞脫落而釋放。
  體液免疫研究方面,HPV抗原曾采用過提取的病毒顆粒、細菌表達的融合蛋白、合成多肽等,多數結果顯示宿主抗體主要針對殼粒蛋白L2。以最新的基因重組殼粒蛋白L1或L1 L2抗原(VLPs)研究表明,HPV抗體有型特異性,陽性結果和疾病史強相關,抗體產生的速度很慢,滴度較低。一組新近感染HPV16的婦女,血清抗體陽轉平均時間近一年,平均滴度1∶100。血清抗體維持時間尚不明確,有報告尖銳濕疣型抗體可持續數十年。HPV的細胞免疫反應一直被認為在抑制病毒再活化和疣體消退中起重要作用,T細胞應答強度和疣體的發生、持續時間及消退相關。近年研究發現,針對E6和E7的淋巴組織增生反應與皮損消退和HPV感染的清除有關;在宮頸癌婦女的外周血、引流淋巴結和癌組織中檢測到對應E4蛋白的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。
  大量HPV疫苗接種動物實驗已證明,預防性接種病毒或基因重組殼粒蛋白L1、L2、E7、E6或E5可整體或部分保護宿主免受病毒攻擊,至少能加快排斥反應產生。目前,已見人體HPV疫苗I期和Ⅱ期臨床實驗報告,人們希望從基因重組E7、E6等蛋白中確定有效的治療性疫苗,拓展HPV相關疾病的治療。
  干擾素具有抗病毒、抗增殖和免疫調節活性,已成為治療HPV感染,尤其是泛發和難治性尖銳濕疣的輔助用藥,有效率報告在40%~60%。影響療效的因素有:種類、劑量和療程、給藥途徑、患者細胞免疫活性(與皮損表現有關)、HPV型別。劑量相關的副作用限制了較大劑量系統給藥治療,現多采用損害內分區注射療法,尚無標準化方案。鑒于價格和給藥不便因素,治療對象常為其他方法失敗的患者。有作者認為損害內注射療法早期治療效果好,報告治療初發性尖銳濕疣(HPV6或HPV1l)有效率大于70%。

  一、醋酸白試驗
  用3-5%醋酸外涂疣體2-5分鐘,病灶部位變白稍隆起,肛門病損可能需要15分鐘。本試驗的原理是蛋白質與酸凝固變白的結果,HPV感染細胞產生的角蛋白與正常的未感染上皮細胞產生的不同,只有前者才能被醋酸脫色。醋酸白試驗檢測HPV的敏感性很高,它比常規檢測觀察組織學變化還好。但偶爾在上皮增厚或外傷擦破病例中出現假陽性、假陽性變白跡象顯得界限不清和不規則。美國CDC提示,醋酸白試驗并不是特異試驗,且假陽性較常見。


  二、免疫組織學檢查
  常用過氧化物酶抗過氧化物酶方法(即PAP),顯示濕疣內的病毒蛋白,以證明疣損害中有病毒抗原。HPV蛋白陽性時,尖銳濕疣的淺表上皮細胞內可出現淡紅色的弱陽性反應。


  三、組織化學檢查
  取少量病損組織制成涂片,用特異抗人類乳頭瘤病毒的抗體作染色。如病損中有病毒抗原,則抗原抗體結合。在過氧化物酶抗過氧化物酶(PAP)方法中,核可被染成紅色。此法特異性強且較迅速,對診斷有幫助。

 
  四、病理檢查
  主要為角化不全,棘層高度肥厚,乳頭瘤樣增生,表皮突增厚,延長,其增生程度可似假性上皮瘤樣。刺細胞和基底細胞并有相當數量的核分裂、頗似癌變。但細胞排列規則,且增生上皮和真皮之間界限清楚。其特點為粒層和刺層上部細胞有明顯的空泡形成。此種空泡細胞較正常大,胞漿著色淡、中央有大而圓,深嗜堿性的核。通常真皮水腫、毛細血管擴張以及周圍較致密的慢性炎性浸潤。Bushke-loewenstein巨大型尖銳濕疣,表皮極度向下生長,代替了其下面的組織、易與鱗狀細胞相混,故須多次活檢。若有緩慢發展之傾向, 則為一種低度惡變的過程,即所謂疣狀癌。


  五、基因診斷
  迄今,HPV難于用傳統的病毒培養及血清學技術檢測,主要實驗診斷技術是核酸雜交。近年來發展的PCR方法具有特異、敏感、簡便、快速等優點,為HPV檢測開辟了新途徑。
  (一)標本的采集及處理
  1.標本的采集和預處理:用刮板或生理鹽水浸潤的棉棒從陰道和宮頸外口取分泌物和細胞。在作細胞學檢查的同時,將標本放入5ml含有0.05%硫柳汞的PBS中,用PBS離心(3000g,10min)洗滌2次,沉積細胞重懸于1mlPBS中,取0.5ml細胞懸液抽提DNA。
  2.標本核酸的提取:按1體積細胞懸液加10倍體積的細胞裂解液(10mmol/L Tris-HCl,pH 7.4,10mmol/L EDTA,150mmol/L NaCl,0.4%SDS,1.0mg/ml蛋白酶K)37℃下處理過夜;且等體積酚/氯仿(1:1),氯仿/異戊醇(24:1)各抽提2次;加1/10體積3mol/L NaAc(pH 5.2)及2.5倍體積無水乙醇置-20℃ 2h或過夜沉淀DNA;加1體積乙醇洗滌1次;用60μl含RNA酶(100μg/ml)的TE液(10mmol/L Tris-HCl,pH 8.0,1.0mmol/L EDTA)溶解DNA,37℃溫育30min。
  (二)PCR擴增
  1. 引物設計和合成:HPV基因組可分為早期區(E)和晚期區(L),每區含一系列開放讀碼框架(ORF)。序列分析表明,各型HPV的非編碼區及E1、E6、E7和L1區均有保守序列。Manos等從HPVL1區中選擇保守序列設計合成引物MY11和MY09見表1,該引物與HPV 6、11、16、18及33型有互補序列,也可擴增其它型HPV。
  Manos等設計的HPVL1通用引物
  MY11:GCMCAGGGWCATAAYAATGG
  MY09:CGTCCMARRGGAWACTGATC
  表1
  HPV型
  MY11的第1個鹼基位置
  MY09的第1個鹼基位置
  PCR產物長度(bp)
  6
  6722
  7170
  448
  11
  6707
  7155
  448
  16
  6584
  7035
  451
  18
  6558
  7012
  454
  33
  6539
  6987
  448
   M=A+C, R=A+G,W=A+T,Y= C+T
  表2列述了Manos等設計的寡核苷酸探針。公用混合探針序列選自HPVL1區中另一保守序列,可與MY11和MY09引物產生的多種HPVL1 PCR擴增產物雜交:型特異探針只與相應HPV型有互補序列,用于檢出的HPV分型。
  表2 Manos等設計的HPVL1 PCR產物探針

    1.接觸史 有非婚性行為史或配偶感染史或間接感染史。
  2.臨床表現 男性及女性在生殖器、會陰或肛門周圍,出現多個粉紅色、灰白色或灰褐色丘疹,或乳頭狀、雞冠狀、菜花狀贅生物。少數患者有癢感、異物感、壓迫感或灼痛感,可因皮損脆性增加而出血。女性可有陰道分泌物增多。
  3.輔助檢查 醋酸白試驗、病理學檢查等輔助檢查有助于診斷。



  1.尖銳濕疣可以并發惡性變。流行病學資料表明,尖銳濕疣與生殖器癌之間有密切關聯。有報道說明 5%~10% 的外陰、宮頸、肛周濕疣經過較長時期后可出現癌變和發展為原位癌和浸潤癌,還發現 15% 陰莖癌、 5% 女性外陰癌是在原有尖銳濕疣的基礎上發生的。許多實驗研究也證明 HPV 、尖銳濕疣和生殖器癌三者之間是存在著因果關系的。
  2.本病常與其他 STD 并發,約 1/3 尖銳濕疣患者同時患有淋病、梅毒、衣原體感染、滴蟲病等,應注意檢查,及時發現和治療。
  尿道內尖銳濕疣通常無癥狀,但脆性損害可引起血尿,很大的疣體則會引起尿路梗阻。嬰兒和青春期的男女兒童可發生肛周濕疣,女性兒童可有外陰濕疣。喉部尖銳濕疣大多數病例報告發生在嬰兒,主要由HPV6和HPV11引起,病毒傳染途徑是經胎盤、圍生期或生后感染還不清楚。亞臨床感染絕大多數生殖道肛門HPV感染是亞臨床的,組織細胞學方法也僅能檢出不到一半,更多的是核酸水平的亞臨床感染。



      控制性病是預防CA的最好方法。發現治療患者及其性伴;進行衛生宣教和性行為的控制;陰莖套具有預防HPV感染的作用,目前尚無有效疫苗。
  尖銳濕疣治療后的最初3個月,應囑咐患者每2周隨診1次,如有特殊情況(如發現有新發皮損或創面出血等)應隨時就診,以便及時得到恰當的臨床處理。同時應告知患者注意皮損好發部位,仔細觀察有無復發,復發多在最初的3個月。3個月后,可根據患者的具體情況,適當延長隨訪間隔期,直至末次治療后6個月。
  尖銳濕疣的判愈標準為治療后疣體消失,目前多數學者認為,治療后6個月無復發者,則復發機會減少。



      由于目前沒有特效的抗病毒藥物,尖銳濕疣的治療必須采用綜合治療。
  一、治療誘因:白帶過多,包皮過長、淋病。


  二、提高機體免疫力。


  三、應用抗病藥物。一般只要堅持規則的綜合治療都可治愈。
  1. 手術療法
  對于單發、面積小的濕疣,可手術切除;對巨大尖銳濕疣,可用Mohs氏手術切除,手術時用冷凍切片檢查損害是否切除干凈。
  2. 冷凍療法
  利用-196℃低溫的液體氮,采用壓凍法治療尖銳濕疣,促進疣組織壞死脫落,本法適用于數量少,面積小的濕疣,可行1-2次治療,間隔時間為一周。
  3. 激光治療
  通常用CO2激光,采用燒灼法治療尖銳濕疣,本療法最適用女陰、陰莖或肛周的濕疣。對單發或少量多發濕疣可行一次性治療,對多發或面積大的濕疣可行2-3次治療,間隔時間一般為一周。
  4. 電灼治療
  采用高頻電針或電刀切除濕疣。方法:局部麻醉,然后電灼,本療法適應數量少,面積小的濕疣。
  5. 微波治療
  采用微波手術治療機,利多卡因局麻,將桿狀輻射探頭尖端插入尖銳濕直達疣體基底,當看到就體變小、顏色變暗、由軟變硬時,則熱輻射凝固完成,即可抽出探頭。凝固的病灶可以用鑷子挾除。為防止復發,可對殘存的基底部重復凝固一次。
  6. β-射線治療
  我們應用β-射線治療尖銳濕疣取得了較為滿意的效果,該方法療效高,無痛苦、無損傷、副作用少,復發率低,在臨床上有推廣價值。
  7. 藥物療法
  (1)足葉草脂:本療法適用濕潤區域的濕疣,例如發生于包皮過長而未曾作包皮環切除手術的龜頭及會陰部的濕疣。但對宮頸尖銳濕疣不能用足葉草脂治療。用20%足葉草脂酊劑涂到皮損處或用藥前,先有油質抗菌藥膏保護皮損周圍的正常皮膚或粘膜 ,然后涂藥,用后4-6小時,用30%硼酸水或肥皂水清洗,必要時3天后重復用藥,該藥是國外用于本病治療的首先藥,一般用一次可愈。但有很多缺點,如對組織破壞性大,使用不當可引起局部潰瘍。毒性大,主要表現為惡心、腸梗阻、白細胞及血小板減少,心動過速、尿閉或少尿,故使用時必須謹慎,發現上述反應時,應立即停藥。
  (2)抗病毒藥:可用5%酞丁胺霜劑,或用0.25%皰疹凈軟膏,每日2次,外涂。無環鳥苷口服,每日5次,每次200mg,或用其軟膏外用,α-干擾素每日注射300萬單位,每周用藥五天。或干擾素300萬單位注入疣體基部,每周2次。連用2-3周,主要副作用為流感樣綜合癥,局部用藥副作用較少且輕微。
  (3)腐蝕劑或消毒劑:常用有30%-50%三氯醋酸或飽和二氯醋酸,或18%過氧乙酸。用10%水楊酸冰醋酸或40%甲醛、2%液化酚、75%乙醇蒸餾水100ml混合溶液,點涂局部,用于龜頭、肛周濕疣,每日或隔日一次,效果甚好。消毒劑可用20%碘酊外涂,或2.5-5%碘酊注射于疣體基部,每次0.1-1.5ml,或用新潔爾滅外涂或以0.1-0.2%外敷,后者需配合全身療法。
  (4)抗癌藥
  ① 5-氟脲嘧啶(5-F u):一般外用5%軟膏或霜劑,每日2次,3周為一療程。2.5%~5%氟脲嘧啶濕敷治療陰莖、肛周尖銳濕疣,每次敷20分鐘,每日一次,6次為一療程。也可用聚乙二醇作基質,加入占其干質5%的5- F u粉劑制成栓劑,治療男女尿道內尖銳濕疣,也可用5- F u基底注射,多者可分批注射。
  ② 噻替哌:主要用于5-F u治療失敗的尿道內尖銳濕疣,每日用栓劑(每個含15mg),連用8天,也可將本品60mg加入10-15ml消毒水中,每周向尿道內滴注,保持半小時,副作用有尿道炎。亦可用本品10mg加入10ml浸泡患處,每日3次,每次半小時,治療陰莖、龜頭冠狀溝濕疣,主要用于經其它方法治療后,尚有殘存疣體或復發者。也可將此溶液再稀釋兩倍浸泡局部,以預防復發。
  ③ 秋水仙鹼:可用2-8%的生理鹽水溶液外涂,涂兩次,間隔72小時治療陰莖濕疣,涂后可出現表淺糜爛。
  ④ 爭光霉素或平陽霉素:用0.1%的生理鹽水溶液作皮損內注射,每次總量限制在1毫升(1 mg),大多一次可愈。平陽霉素為爭光霉素換代品,用法基本相同,亦有用平陽霉素10 mg溶于10%普魯卡因20ml內注射。
  8.免疫療法
  ① 自體疫苗法:用病人自己的疣體組織勻漿(融冷滅活病毒),并進行加熱處理(56℃一小時)收集上清液注射,可用于頑固性肛周濕疣。
  ② 干擾素誘導劑:可用聚肌胞及梯洛龍。聚肌胞每日注射2 ml,連用10天,停藥1-2月后,再繼續用藥。梯洛龍每日3次,每次300 mg,停藥4天,或隔日口服600 mg。
  ③ 干擾素、白介Ⅱ,靈桿菌素,利百多聯合應用,療效較佳。
  (4)治療方法的選擇:
  ①男女兩性外生殖器部位可見的中等以下大小的疣體(單個疣體直徑<0.5 cm,疣體團塊直徑<1cm,疣體數目<15個),一般外用藥物治療。
  ②男性的尿道內和肛周,女性的前庭、尿道口、陰道壁和宮頸口的疣體;或男女兩性的疣體大小和數量均超過上述標準者,建議用物理方法治療。
  ③對于物理療法治療后,尚有少量疣體殘存時,可再用外用藥物治療。
  ④無論是藥物治療或物理治療,必須做醋酸白試驗,盡量清除包括亞臨床感染在內的損害,以減少復發。
  ⑤孕婦尖銳濕疣的治療:在妊娠早期應盡早治療;在臨近分娩仍有皮損者,如阻塞產道,或陰道分娩會導致嚴重出血,則應考慮剖宮產;鬼臼毒素(足葉草毒素)、足葉草酯、氟尿嘧啶有致畸作用,孕婦禁用;咪喹莫特對孕婦的安全性尚未確定。孕婦可選用50%三氯醋酸溶液外用、激光治療、冷凍治療或外科手術治療。尖銳濕疣不是終止妊娠的指征,當疣體較大,阻塞產道或導致嚴重出血時,需考慮剖宮產。
  3.注意事項
  (1)自然轉歸形式:自行消退、保持不變、大小及數目增加。部分患者未進行任何治療也可愈合。
  (2)目前的尖銳濕疣治療方法可以降低傳染性,但可能不能根除其感染性。
  (3)應根據患者的病情和要求、可用的資源及醫師的經驗選擇合適的治療方法。
  (4)患者多合并其他感染,治療前應進行必要的檢查,局部合并有炎癥或其他感染時,應先控制其他感染及炎癥,以免導致治療后皮損擴散。
  (5)治療后應進行隨訪,無論用何種方案治療,一旦疣體被除去,應保持局部清潔和干燥,促進創面愈合,可局部外用抗生素軟膏,必要時可口服抗生素,以防繼發細菌感染。
  預后
  尖銳濕疣的預后一般良好,雖然治療后復發率較高,但通過正確處理最終可達臨床治愈。

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